Nhằm củng cố địa vị sau cái chết của người vợ thứ hai,[8] Nikephoros III tìm cách kết hôn với Eudokia Makrembolitissa, mẹ của Mikhael VII và là vợ góa của Konstantinos X và Romanos IV. Kế hoạch này đã bị Caesar Ioannes Doukas ngầm phá hoại, và Nikephoros thay vào đó lại đi kết hôn với Maria xứ Alania,[8] là vi phạm đến giáo quy, vì Maria vẫn là vợ của Mikhael VII, đã bước chân vào tu viện Stoudios sống nốt quãng đời còn lại. Thế nhưng, Nikephoros không chịu công nhận quyền thừa kế của con trai Maria là Konstantinos Doukas,[3] trong khi dự tính của ông là nâng đỡ đứa cháu vô dụng Synadenos làm đồng hoàng đế đã đặt ông vào tình thế dễ bị phe cánh Doukas còn sót lại trong triều nghi ngờ và mưu toan hãm hại.[3] Chính quyền của Nikephoros lại không được lòng dân, đám sủng thần của ông bị mọi người căm ghét phần lớn là do thái độ quan liêu chuyên quyền của triều đình cũ và sự thất bại của họ trong việc ngăn chặn tiền tệ trong nước bị mất giá.[9]

Các cuộc nổi dậy bắt đầu gần như ngay lập tức. Ngoài sự bất bình của tầng lớp quý tộc Đông La Mã, một vài vương công Armenia ở Tiểu Á đã cố gắng thiết lập nền độc lập của riêng mình tách rời khỏi đế chế.[10] Hai vị thủ lĩnh phái Paulikianos đã phát động bạo loạn tại xứ Thracia, trong một cuộc xung đột tôn giáo tàn bạo khó mà dẹp nổi.[10] Do đó, Nikephoros ngày càng trở nên phụ thuộc vào sự ủng hộ của Alexios Komnenos,[2] Alexios đã trấn áp không nương tay cuộc nổi loạn của Nikephoros Basilakes ở vùng Balkans (1079) và bị buộc tội chứa chấp Nikephoros Melissenos tại Anatolia (1080).[3] Đế quốc Đông La Mã còn phải đối mặt với họa ngoại xâm, khi Công tước người Norman là Robert Guiscard xứ Apulia tuyên chiến lấy cớ bảo vệ địa vị và quyền lợi của thiếu đế Konstantinos Doukas từng được đính hôn với Helena, con gái của Robert.[3][11] Lúc Alexios được triều đình giao cho thống lĩnh đại binh để đương đầu với cuộc xâm lược đang đến gần của người Norman, phe Doukas dưới sự lãnh đạo của Caesar Ioannes, mưu tính phế bỏ Nikephoros và tôn lập Alexios lên ngôi vua.[12] Thất bại trong việc chiếm lấy lòng tin của người Thổ Seljuk hoặc Nikephoros Melissenos (cả hai giờ đây đều trở thành kẻ thù truyền kiếp của ông), Nikephoros III bị buộc phải thoái vị nhường ngôi lại cho nhà Komnenos, mà ông có mối liên hệ với gia tộc này nhờ vào hôn ước của đứa cháu với cô con gái của Manuel, anh trưởng Alexios.[13] Vị hoàng đế bị phế truất lui về ở ẩn tại một tu viện được ban tặng ở Nhà thờ St. Mary Peribleptos,[2], cùng năm đó ông qua đời tại đây.